Научно-практическая конференция и школа с международным участием, посвященная 90-летию со дня рождения академика В.В.Фролькиса

СВОБОДНОРАДИКАЛЬНАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ: ИСТОРИЧЕСКИЕ ПРЕДПОСЫЛКИ, ЭВОЛЮЦИЯ, СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ

2013

В клетках аэробных организмов возникают свободные радикалы – супероксидный радикал (O­2·-) и радикал оксида азота (NO·), детектируются другие «активные формы кислорода» и продукты перекисного окисления. С середины XX века известны успешные эксперименты по продлению жизни с помощью химических ингибиторов свободнорадикальных реакций – антиоксидантов (Harman, 1956). Рекордный эффект показал природный антиоксидант ресвератрол (3,5,4’-тригидроксистильбен): продление жизни нематод, мышей и других животных на 40-60% (Baur & Sinclair, 2006). В XXI веке свободнорадикальная теория старения остается одной из наиболее эвристических. Однако в век системной биологии ее основные положения нуждаются в ревизии.

В любом организме как сложной иерархической системе имеется сравнительно небольшое число критических элементов – клеточные структуры, управляющие системной надежностью. Только те радикалы, которые возникают при сбоях электронного транспорта в митохондриях этих структур, играют, соответственно, критическую роль в старении. В организме человека и животных критическими элементами служат, предположительно, некие специализированные нейроны, например, супрахиазматического ядра гипоталамуса (Кольтовер, 2011).

Существенно пересмотрены биохимические механизмы цитотоксичности свободных радикалов. Открыты сиртуины – семейство NAD+-зависимых деацетилаз, модифицирующих хроматин. Сиртуины – важнейшие эпигенетические регуляторы клеточных процессов, включая процесс адаптации к окислительному стрессу. Экспрессия сиртуиновых генов зависит от редокс-состояния среды. Между тем, известно, что радикал O2·- является сильным восстановителем. Предполагается, что радикалы O2·- существенно влияют на соотношение NADH/NAD+ и, таким образом, путем изменения активности сиртуинов замедляют обновление клеточных структур. Как следствие, происходит накопление свободнорадикальных продуктов и прочего «метаболического мусора» в клетках и тканях.

Представления о механизмах продления жизни антиоксидантами были подвергнуты ревизии еще в прошлом веке. Способность антиоксидантов устранять радикалы ничтожно мала по сравнению со специализированными ферментами типа супероксиддисмутазы. In vivo, антиоксиданты не столько перехватывают свободные радикалы, сколько предотвращают их возникновение. Например, бутилированный гидрокситолуол (дибунол), улучшая снабжение тканей кислородом, предотвращает превращение митохондрий в генераторы O2•–, индуцируемое гипоксией/ишемией. Превентивный антиоксидантный эффект дибунола реализуется через систему гормональной регуляции редокс-гомеостаза (Frolkis et al., 1990). Антиоксиданты «направленного митохондриального действия» предотвращают возникновение О2•–, действуя как мягкие разобщители окислительного фосфорилирования (Кольтовер, 2010). Флавоноидные антиоксиданты индуцируют экспрессию супероксиддисмутазы и каталазы (Nelson et al., 2006). Известны факты воздействия фенольных соединений на микрофлору желудка и кишечника (Mueller et al., 2012). Имеются основания полагать, что геропротекторные эффекты антиоксидантов обусловлены их благоприятным воздействием не на клетки организма-хозяина, а на микробиоту.

Таким образом, задачи свободнорадикальной теории старения сместились в XXI веке из биохимической физики в системную биологию.